发布日期：2026-08-05 10:32:42 随着医药生产过程分析技术体系持续落地，发酵环节的过程管控需求不断提升。2026 年，在线拉曼检测技术逐步融入医药发酵生产流程，契合过程分析技术的管控思路。本文围绕行业发展背景、技术适配逻辑、应用维度、落地阻碍与发展方向展开论述，梳理在线拉曼在发酵 PAT 体系中的发展态势。
医药行业生产管控模式正在发生转变，过程分析技术逐步渗透至发酵核心工序。在线拉曼依托自身检测特性，与发酵生产的实时管控需求相匹配，逐步进入行业视野，成为发酵过程分析技术体系中重要的技术方向。
（一）医药生产质量管控逻辑的转变
传统医药发酵生产模式多依托离线取样检测开展质量判断，生产运行过程中，需要间隔固定时间从发酵罐体内部取出样品，转运至分析实验室完成各项指标检测。整套流程需要经历取样、样品前处理、仪器检测、结果反馈多个环节，样品从罐体取出到拿到检测结果存在时间差。
时间差的存在，使得生产操作人员无法同步掌握发酵体系内部的实时状态变化。发酵体系内菌体代谢、底物消耗、产物生成处于动态变化当中，滞后的检测结果，只能反映过去某一个时间节点的体系状态，难以对应此刻罐体内部真实工况。当发酵过程出现波动时，操作人员不能第一时间捕捉异常，往往要等到离线检测报告输出之后，才能够开展工艺参数调整，会造成工艺调整滞后。
过程分析技术的核心思路，是将质量管控贯穿于生产全流程，不再单纯依靠最终成品检验判定产品质量。把检测环节嵌入生产工序当中，实现生产过程当中关键工艺参数与质量属性的实时获取，依托实时获取的信息指导工艺操作，在过程层面保障最终产品质量。这套管控思路，逐步被医药发酵领域接纳，推动行业寻找适配发酵工况的在线检测手段。
（二）医药发酵工序对在线检测的现实诉求
发酵属于生物合成类工序，整个反应体系包含菌体、培养基底物、代谢产物、副产物等多种组分，体系内部组分之间相互作用，环境条件的细微变化，都能够影响菌体生长与产物合成效率。发酵罐体属于密闭反应环境，罐体内部温度、pH、溶氧等基础参数已经可以通过传感器完成在线采集，但这类参数仅能够反映环境条件，无法直接获取底物浓度、产物浓度、菌体代谢状态这类与合成效果直接相关的组分信息。
行业希望可以获得能够直接解析发酵液组分的在线检测方式。发酵工况存在诸多限制，发酵液含有固形菌体，体系存在一定黏度，过程当中会产生泡沫，罐体内部存在搅拌流动，部分发酵流程会伴随温度波动。在线检测设备需要适配罐体内部复杂工况，尽量减少对原有发酵流程的改动，不需要频繁取样前处理，同时可以持续输出检测信号，以此满足连续监测的使用诉求。
离线检测手段难以全部匹配上述诉求，传统理化检测方式大多依赖实验室样品处理，无法实现在线连续测量。部分在线检测技术会存在检测维度有限，或是易受发酵液基质干扰等情况，在实际使用场景当中会存在一定局限。行业需要拓展更多适配发酵场景的检测技术路径，完善过程分析技术的工具集合。
（三）行业政策导向推动 PAT 工具的迭代应用
医药行业相关监管导向，鼓励生产企业建立基于过程理解的生产控制策略，引导企业更多运用过程分析类工具，加深对生物制药工艺的认知。监管层面支持企业借助合适的分析技术，收集生产过程数据，建立工艺参数、过程中间产物和产品质量之间的关联关系，构建更加完善的过程控制框架。
在这样的导向之下，越来越多生产主体开始布局发酵工序的过程分析能力建设。企业不再仅仅把过程分析技术作为合规层面的要求，同时将其视作优化工艺运行、稳定批次间生产一致性的重要路径。市场端对于可用于发酵工序的在线分析设备需求持续释放，带动各类光谱类在线检测技术开展场景适配迭代，在线拉曼技术就在这样的行业环境之下，逐步向发酵 PAT 的核心应用位置靠拢。
（一）在线拉曼技术的基础检测原理
拉曼光谱技术依托分子的拉曼散射效应开展物质识别，不同分子结构会产生特征性的光谱信号，每一类物质对应自身独有的光谱特征，通过解析光谱信号，就可以对体系内部物质组分开展定性以及定量分析。在线拉曼就是将这套光谱采集模块，结合探头装置，直接接入生产罐体，不需要将样品取出罐体之外，直接对罐体内部发酵液开展信号采集。
该检测方式不需要对样品做复杂前处理，探头可以直接接触发酵液体系完成信号采集，省去取样、稀释、过滤等一系列实验室操作步骤。信号采集可以按照设定的时间周期持续开展，持续输出光谱数据，经过模型解析之后，转化为发酵体系内部各组分的浓度信息，实现对发酵过程的连续追踪。
（二）契合 PAT 技术的核心能力要求
过程分析技术有着明确的能力指向，要求检测手段可以实现在线或者原位测量，能够快速输出检测结果，可以用于工艺理解、过程监控、工艺终点判断等工作。在线拉曼的技术特性，能够匹配多项 PAT 能力指标。
第一，实现原位检测，探头直接接入发酵系统，不改变原有发酵罐体密闭环境，不需要把发酵液取出罐体，规避取样环节带来的污染风险，也不会破坏发酵体系原本的反应状态。
第二，信号输出速度较快，可以按照较短时间间隔完成多次采集，获取连续变化的过程信息，缩小检测信息和实际工况之间的时间间隔，给工艺实时调控提供信息支撑。
第三，可以同时获取多组分信息，单次光谱采集，能够同步获取体系当中多种物质的光谱特征，可以同时解析底物、产物、部分副产物等多类组分的变化情况，单套设备可以输出多维度过程信息。
第四，可以适配密闭生产体系，整套检测流程不引入外来试剂，不需要消耗化学试剂，不会向发酵罐体内部投入检测耗材，不会对发酵反应体系造成外来物质干扰，契合医药生产对于工艺体系纯净度的要求。
（三）相较于其他检测方式在发酵场景的差异化特点
医药发酵场景中，也存在其他类型的在线分析技术，不同技术各自具备自身适用边界。部分光谱类技术容易受到水体信号的强烈干扰，而发酵液主要介质为水，水体强信号会遮蔽部分目标组分的特征信号，需要做信号校正处理。
在线拉曼当中水分子产生的拉曼信号相对较弱，水体对目标物质特征峰的遮蔽作用有限，更适合以水为溶剂的发酵液体系。发酵液当中包含菌体这类固体颗粒，颗粒会带来光散射现象，会对光谱信号造成一定影响，但可以通过信号预处理的方式对部分干扰开展修正，以此适配含有菌体的复杂液相体系。
该技术也存在自身客观局限，部分物质拉曼散射信号强度偏弱，信号采集会受到发酵液当中气泡、悬浮颗粒的干扰，需要完成光谱模型的建立与维护工作。但综合来看，在多组分同步解析、原位无试剂检测方面，具备自身差异化价值，因此在发酵 PAT 工具库当中占比持续提升。
（一）发酵过程多组分实时监测
发酵过程当中，培养基底物会被菌体不断消耗，目标产物逐步积累，同时伴随副产物的生成，各组分浓度随着发酵时间持续动态改变。借助接入罐体的在线拉曼探头，持续采集发酵液的光谱，依托预先构建好的分析模型，就可以持续得到底物、目标产物、副产物的浓度变化趋势。
操作人员可以实时看到底物消耗速率，掌握菌体代谢的整体节奏，同时跟踪产物生成的变化走向。不再需要等待离线实验室检测报告，就能够掌握罐体内部组分动态。基于组分实时变化信息，可以更充分理解菌体代谢行为，观察工艺条件变动如何影响底物消耗和产物合成，加深对整套发酵工艺的理解程度，而工艺理解本身，正是过程分析技术的重要基础。
（二）发酵工艺终点的识别与判定
发酵工艺终点把控，直接关联产物收率与产品质量。如果发酵结束节点判断出现偏差，发酵时间不足，产物合成没有到达合适水平；发酵周期过度延长，体系内部可能积累较多副产物，菌体也会出现裂解，会给后续纯化工序带来压力，也会影响批次之间的一致性。
传统模式之下，工艺终点判断，会结合发酵时长，搭配离线检测结果综合确定。离线检测存在时间滞后，无法精准捕捉终点到来的时间点。在线拉曼可以持续输出产物、关键底物、副产物的连续变化曲线，观察组分变化速率的转折节点。当目标产物增长趋于平缓，关键底物消耗到特定水平，同时副产物到达对应阈值，就可以结合多维度信号综合判断发酵终点，辅助确定放罐时机。
这套模式可以弱化单纯依靠预设发酵时长判定终点的操作方式，以体系内部真实组分变化作为终点判断依据，适配不同批次之间菌体存在的个体差异，减少批次波动带来的终点误判情况。
（三）发酵过程异常工况识别预警
发酵工序会出现多种类型的工艺异常，包括菌体代谢偏移、底物供给失衡、副产物异常累积等情况。这类异常早期阶段，温度、pH、溶氧这类常规环境传感器不一定会出现明显变化，但发酵液内部组分已经率先出现异常改变。
在线拉曼可以持续捕捉组分层面的细微变动，当光谱特征、组分变化趋势偏离正常发酵的变化区间时，可以输出异常提示信号。生产人员可以更早感知发酵体系出现的偏移，及时排查异常产生的诱因，针对性调整补料速率、通气条件等工艺参数，避免异常持续放大造成整批生产出现较大偏差。
异常识别并非依靠单一指标完成，需要结合多组分的变化趋势综合开展判断，将光谱信息和常规工艺传感器的数据相互结合，搭建多层级的过程异常识别框架，提升发酵工序过程风险识别能力。
（四）支撑补料发酵工艺的动态调控
补料分批发酵是医药发酵十分常见的工艺形式，通过持续向罐体内部补充培养基底物，维持菌体合适的代谢环境。补料速率的把控十分关键，补料速率过低，底物供给不足，菌体生长受限；补料速率过高，底物过量，容易触发代谢旁路，造成副产物大量生成，抑制目标产物合成。
传统补料策略多采用预设固定补料曲线开展操作，难以适配每一批次菌体实际代谢快慢的差异。在线拉曼可以实时获取体系当中底物浓度水平，基于底物实时浓度的变化，作为补料操作的参考依据，以此动态调整补料的速率。
把组分信息引入补料控制逻辑，让补料操作跟随罐体内部真实底物状态开展，而不是完全依赖预设程序，帮助维持发酵体系处在适合产物合成的底物区间，稳定菌体代谢路径，减少不同批次之间补料状态的差异。
（五）工艺开发与工艺放大阶段的数据积累
在线拉曼不只用于规模化生产车间，同样可以应用在实验室小试、中试规模的发酵罐之上。在工艺开发阶段，开展多组工艺条件试验，借助在线拉曼获取完整连续的组分变化数据，积累不同工艺条件之下底物消耗、产物生成、副产物积累的变化规律。
这些连续的过程数据，帮助研发人员梳理工艺参数和代谢行为之间的关联，筛选更加适配的工艺窗口，为工艺优化提供数据素材。当工艺从实验室规模向更大罐体开展放大时，小试阶段积累的连续过程信息，可以作为工艺放大的参考，辅助判断放大之后工艺行为的变化，减少放大过程当中工艺认知缺失带来的不确定性。
同时，大量过程光谱数据，也为后续构建工艺控制模型提供基础素材，完成从离线单点数据向连续过程数据集的转变，夯实过程分析技术落地的数据底座。
（一）光谱定量分析模型构建与维护工作
在线拉曼开展组分定量，离不开化学计量学模型的支撑。模型建立需要收集足够覆盖工艺波动区间的光谱样本，将光谱信息和对应的参考检测结果进行关联，完成模型训练。发酵工艺会存在自然批次波动，菌体状态变化、培养基批次差异，都会带来发酵液基质的变化。
模型需要可以覆盖工艺运行当中合理的波动范围，如果训练样本覆盖场景不足，实际生产过程当中遇到超出模型范围的工况，检测输出结果就会出现偏差。模型搭建完成之后，也不是可以永久直接使用，随着生产持续开展，物料、罐体状态发生改变，需要定期对模型开展评估，必要时完成更新维护。
模型搭建、验证、周期性维护，需要投入对应的人力与时间成本，需要生产主体具备光谱数据处理相关的能力储备，这是技术落地过程当中需要面对的现实问题。
（二）发酵复杂体系带来的光谱信号干扰
真实发酵罐体内部工况复杂，搅拌会带动发酵液流动，会产生气泡；菌体属于固体悬浮颗粒，会造成光散射；发酵过程当中泡沫、部分培养基组分，都可以对拉曼探头采集的原始光谱信号带来干扰。干扰会叠加在目标分子的拉曼特征信号之上，如果不对原始光谱做预处理，会影响后续解析结果的可靠程度。
需要做好探头的选型与安装位置规划，选择合适的安装点位，尽量避开泡沫集中、气泡大量聚集的区域。同时要搭配对应的光谱预处理手段，对原始光谱信号做降噪、基线校正等处理，降低干扰因素带来的影响。不同发酵体系基质存在区别，不存在一套通用的信号处理方案，需要针对自身工艺体系开展适配调试。
（三）设备与生产系统之间的集成适配
在线拉曼整套系统包含探头、光传输部件、光谱采集单元、数据解析模块，需要和发酵生产控制系统完成对接。光谱设备输出的过程数据，需要可以传输至生产数据平台，和温度、pH、搅拌转速等其他工艺参数汇总到一起，方便统一查看调用。
现场需要做好硬件安装布局，探头需要适配发酵罐体的接口，满足医药生产相关的设备安装要求，适配罐体灭菌流程。整套系统要融入现有车间的自动化框架，不是作为一套孤立设备单独运行。系统集成工作涉及硬件安装、数据接口对接、权限设置等多个环节，需要多部门协同推进，对生产车间自动化基础条件存在一定要求。
（四）人员认知与能力建设层面的约束
过程分析技术属于多学科交叉领域，会涉及发酵工艺、光谱分析、化学计量学、生产自动化多个方向知识。部分生产人员对拉曼光谱的认知程度有限，容易把在线拉曼设备简单理解为直接拿来就可以使用的传感器，忽略模型搭建、验证、维护整套工作流程。
技术落地，不只是硬件设备进场，同时需要配套对应的人员能力建设。工艺人员需要理解光谱输出数据的含义，数据分析人员要熟悉光谱模型的校验逻辑，设备运维人员掌握探头、光学部件的维护要点。企业需要完成跨岗位的知识协同，建立标准化的操作流程，覆盖设备使用、模型验证、异常处置等环节。如果人员能力储备跟不上，硬件即便安装到位，也很难充分发挥在线拉曼的实际价值。
（五）验证工作需要匹配医药行业的管控要求
医药生产领域，新引入在线分析设备，需要按照行业规范完成对应的验证工作。需要确认设备安装之后可以稳定采集信号，确认分析模型的准确度、精密度符合使用需求，明确设备日常运维、模型复核的周期与标准，形成完整的验证文档。
验证工作需要结合自身发酵工艺的实际情况开展，要明确在线拉曼在整套工艺控制当中承担的角色，区分是仅用于工艺理解参考，还是参与工艺控制闭环，不同定位对应的验证范围存在区别。完整的验证流程需要投入相应的工作资源，也是技术规模化推广过程当中不可回避的环节。
（一）完善面向发酵场景的化学计量学处理方法
针对发酵液复杂基质，行业会持续优化适配生物发酵体系的光谱预处理与建模思路。针对菌体颗粒、气泡带来的信号扰动，开发更加适配的算法工具，降低基质干扰对于定量结果的影响。
推进模型转移相关技术发展，让在小试罐体建立的分析模型，可以经过少量调整适配中试以及生产规模罐体，减少不同罐体之间重复建模的工作量。同时探索模型监控工具，实现对光谱数据质量、模型运行状态的持续监控，及时提示模型漂移，帮助工作人员及时开展复核，降低模型维护的工作门槛。
（二）硬件部件面向医药发酵工况持续优化迭代
探头以及光学相关部件，围绕医药发酵的使用场景持续优化。优化探头的结构设计，适配发酵罐灭菌流程，提升探头在含有菌体悬浮液当中长期运行的稳定性，降低附着物对光学窗口的影响，减少维护频次。优化光信号采集模块，提升微弱拉曼信号的采集能力，改善对部分信号偏弱组分的检测效果。
硬件迭代会更加贴合生物制药车间的现场使用环境，兼顾设备运行稳定性和运维便捷性，降低现场运维的难度，适配车间长期连续生产的运行节奏。
（三）光谱数据与生产自动化系统深度融合
后续发展当中，在线拉曼输出的组分过程数据，不再只做单独展示，而是深度融入发酵自动化控制体系。将光谱解析得到的组分信息，和原有发酵控制系统打通，构建多变量的过程控制框架。
依托实时组分数据，辅助完成补料、工艺终点判断等操作，把光谱输出的过程信息转化为工艺动作的参考输入。同时将光谱原始数据、解析后的组分数据，和其他工艺传感器数据统一存储，构建完整发酵批次过程数据集，为工艺回顾、工艺持续优化提供完整素材。
（四）形成标准化的实施与验证思路
随着在线拉曼在发酵场景应用案例不断积累，行业会逐步沉淀形成可参考的实施思路。围绕探头安装选型、模型构建流程、模型验证要点、日常复核维护、验证文档建设等环节，形成标准化工作思路。
帮助生产主体理清整套技术落地全流程的工作内容，厘清不同应用定位之下的验证边界，减少企业在落地过程当中的摸索成本。让行业更加清晰理解在线拉曼可以实现什么、存在哪些局限，合理设定技术的应用预期，理性规划技术引入路径。
（五）跨学科协同人才体系建设
在线拉曼在发酵 PAT 当中的落地，横跨生物发酵、光谱分析、数据分析、生产运维多个专业方向。行业会更加重视跨方向知识融合，推动工艺研发人员、分析技术人员、自动化运维人员开展协同。
在工艺开发阶段就引入过程分析技术的规划，而不是工艺定型完成之后再做后补式加装。把在线拉曼的能力考量融入工艺设计之初，从源头发挥过程分析技术的价值。行业内部知识交流持续增加，帮助相关岗位人员建立对光谱类过程分析工具的完整认知，补齐多学科交叉的能力短板。
医药行业的质量管控模式，会持续向着强化过程理解、过程管控的方向演进，过程分析技术会持续渗透到发酵等生物合成工序的各个环节。各类分析技术会形成互补共存的格局，不存在单一技术可以解决发酵工序全部检测需求。
在线拉曼凭借原位无试剂、多组分同步检测的特点，占据发酵过程分析工具当中的重要位置，成为主流的过程分析手段之一。但它不会完全替代离线检测，离线检测依旧承担模型校准、部分关键项目最终确认的功能，二者形成相互配合的关系。
未来，在线拉曼的应用场景，会从规模化生产车间，进一步向前延伸到工艺研发、菌株筛选阶段。在工艺早期阶段就引入连续光谱过程数据，加深对菌株代谢特性、工艺条件之间关系的理解，实现从研发端到生产端过程分析能力的连贯。
随着行业对该技术的使用经验持续积累，技术落地的门槛会逐步下降。更多医药生产主体会把在线拉曼纳入发酵工序过程分析技术的工具配置清单，完成从少数场景试点应用，过渡到行业范围普遍配置，完成向发酵 PAT 核心标配的转变。同时行业也会持续客观看待该技术存在的固有局限，做好配套的模型管理、设备运维、验证工作，理性发挥技术的实际效用。
医药发酵领域 PAT 体系不断向前推进，在线拉曼凭借自身技术特性适配行业现实需求。尽管落地过程仍存在多重现实阻碍，但伴随硬件、算法、行业配套能力完善，其会在发酵过程管控当中发挥更大作用，助力医药生产过程管控水平提升。
